Onderzoekers van het UMC St Radboud hebben de genetische oorzaak gevonden van een immuunziekte die leidt tot chronische schimmelinfecties. De ontdekking, die is gepubliceerd in the New Engeland Journal of Medicine, maakt een betere behandeling van de aandoening mogelijk. Bovendien biedt de ontdekking ook aanknopingspunten voor genetische en immunologisch onderzoek naar veel vaker voorkomende schimmelinfecties zoals vaginale candida-infecties en schimmelnagels.
Sommige mensen hebben een stoornis in hun afweersysteem waardoor ze voortdurend met Candida-schimmels blijven geïnfecteerd. Bij de dominante vorm van deze chronische ziekte (Autosomal Dominant Chronic Mucocutaneous Candidiasis - ADCMC) ontstaan ernstige infecties, die vooral huid, nagels en slijmvliezen aantasten. De genetische oorzaak van deze immuunziekte is onbekend.
Vijf families
"We behandelen deze patiënten met middelen tegen de schimmel", zegt Mihai Netea, internist in het UMC St Radboud, "maar als je de immunologische en genetische oorzaken van de ziekte kent, dan kun je gericht gaan zoeken naar een effectieve therapie." Samen met Joris Veltman, geneticus in het UMC St Radboud, en onderzoeker Desa Lilic van Newcastle University heeft Netea de oorzaak nu kunnen ontrafelen.
Voorselectie
"Het afweersysteem is ongelooflijk complex", zegt Netea. "We hadden wel een idee waar het probleem ongeveer moest zitten, maar konden er niet precies de vinger op leggen. We hadden op een gegeven moment ongeveer honderd genen geselecteerd, die een rol konden spelen bij de ziekte." "Die voorselectie
maakte de zoektocht naar het gen relatief eenvoudig", zegt geneticus Veltman. "Met behulp van de next generation sequencing technologie konden we met één enkel experiment aantonen dat bij patiënten in vijf families het molecuul STAT1 defect is. Bij nader inzien verklaart dit defect ook heel goed waarom deze
ziekte ontstaat."
Signaal stokt
Wanneer een Candida-schimmel het lichaam binnendringt, wordt dat onder andere gesignaleerd door dendritische cellen; dat zijn een soort regisseurs van de afweer. De dendritische cellen produceren allerlei stoffen - cytokines - waarmee ze aan diverse cellen in het afweersysteem melden dat die Candida is binnengedrongen en dat die ook snel opgeruimd moet worden. Netea: "Bij onze patiënten liep die cellulaire communicatie vast bij STAT1. Daardoor worden twee hele belangrijke signaalstoffen niet aangemaakt, namelijk interferon gamma en interleukine 17. En juist die twee stoffen spelen een hele belangrijke rol bij de verdediging van de huid en de slijmvliezen tegen schimmels."
Stroomversnelling
De ontdekking van het genetisch defect is niet alleen belangrijk om meer inzicht te krijgen in de werking van het afweersysteem. Netea: "Het vergroot ook onze kennis over immuunziekten. We weten nu ook beter waar we moeten zoeken bij andere, mildere schimmelziekten, zoals vaginale candida en schimmelnagels, waar miljoenen mensen last van hebben." Bovendien kan nu, naast de anti-schimmeltherapie, ook gezocht worden naar middelen die in het ziekteproces zelf ingrijpen.
Netea: "We weten nu dat bij deze patiënten interferon gamma niet wordt aangemaakt. Dat interferon gamma is al op de markt voor andere aandoeningen. Op dit moment zijn we aan het onderzoeken of patiënten baat hebben bij dit middel. Zo leidt de ontdekking van het effect tot een stroomversnelling in de behandeling."
Online publicatie in New England Journal of Medicine (NEJM):
STAT1 Mutations in Autosomal Dominant Chronic Mucocutaneous Candidiasis - Frank L. van de Veerdonk, Theo S. Plantinga, Alexander Hoischen, Sanne P. Smeekens, Leo A.B. Joosten, Christian Gilissen, Peer Arts, Diana C. Rosentul, Andrew J. Carmichael, Chantal A.A. Smits-van der Graaf, Bart Jan Kullberg, Jos W.M. van
der Meer, Desa Lilic, Joris A. Veltman, and Mihai G. Netea.
Bron: http://www.ru.nl/onderzoek/instituten/overzicht-instituten/ncmls/nijmegen_centre_for/@817082/nijmeegse/?mode=print
5 juli 2011
Sommige mensen hebben een stoornis in hun afweersysteem waardoor ze voortdurend met Candida-schimmels blijven geïnfecteerd. Bij de dominante vorm van deze chronische ziekte (Autosomal Dominant Chronic Mucocutaneous Candidiasis - ADCMC) ontstaan ernstige infecties, die vooral huid, nagels en slijmvliezen aantasten. De genetische oorzaak van deze immuunziekte is onbekend.
Vijf families
"We behandelen deze patiënten met middelen tegen de schimmel", zegt Mihai Netea, internist in het UMC St Radboud, "maar als je de immunologische en genetische oorzaken van de ziekte kent, dan kun je gericht gaan zoeken naar een effectieve therapie." Samen met Joris Veltman, geneticus in het UMC St Radboud, en onderzoeker Desa Lilic van Newcastle University heeft Netea de oorzaak nu kunnen ontrafelen.
Voorselectie
"Het afweersysteem is ongelooflijk complex", zegt Netea. "We hadden wel een idee waar het probleem ongeveer moest zitten, maar konden er niet precies de vinger op leggen. We hadden op een gegeven moment ongeveer honderd genen geselecteerd, die een rol konden spelen bij de ziekte." "Die voorselectie
maakte de zoektocht naar het gen relatief eenvoudig", zegt geneticus Veltman. "Met behulp van de next generation sequencing technologie konden we met één enkel experiment aantonen dat bij patiënten in vijf families het molecuul STAT1 defect is. Bij nader inzien verklaart dit defect ook heel goed waarom deze
ziekte ontstaat."
Signaal stokt
Wanneer een Candida-schimmel het lichaam binnendringt, wordt dat onder andere gesignaleerd door dendritische cellen; dat zijn een soort regisseurs van de afweer. De dendritische cellen produceren allerlei stoffen - cytokines - waarmee ze aan diverse cellen in het afweersysteem melden dat die Candida is binnengedrongen en dat die ook snel opgeruimd moet worden. Netea: "Bij onze patiënten liep die cellulaire communicatie vast bij STAT1. Daardoor worden twee hele belangrijke signaalstoffen niet aangemaakt, namelijk interferon gamma en interleukine 17. En juist die twee stoffen spelen een hele belangrijke rol bij de verdediging van de huid en de slijmvliezen tegen schimmels."
Stroomversnelling
De ontdekking van het genetisch defect is niet alleen belangrijk om meer inzicht te krijgen in de werking van het afweersysteem. Netea: "Het vergroot ook onze kennis over immuunziekten. We weten nu ook beter waar we moeten zoeken bij andere, mildere schimmelziekten, zoals vaginale candida en schimmelnagels, waar miljoenen mensen last van hebben." Bovendien kan nu, naast de anti-schimmeltherapie, ook gezocht worden naar middelen die in het ziekteproces zelf ingrijpen.
Netea: "We weten nu dat bij deze patiënten interferon gamma niet wordt aangemaakt. Dat interferon gamma is al op de markt voor andere aandoeningen. Op dit moment zijn we aan het onderzoeken of patiënten baat hebben bij dit middel. Zo leidt de ontdekking van het effect tot een stroomversnelling in de behandeling."
Online publicatie in New England Journal of Medicine (NEJM):
STAT1 Mutations in Autosomal Dominant Chronic Mucocutaneous Candidiasis - Frank L. van de Veerdonk, Theo S. Plantinga, Alexander Hoischen, Sanne P. Smeekens, Leo A.B. Joosten, Christian Gilissen, Peer Arts, Diana C. Rosentul, Andrew J. Carmichael, Chantal A.A. Smits-van der Graaf, Bart Jan Kullberg, Jos W.M. van
der Meer, Desa Lilic, Joris A. Veltman, and Mihai G. Netea.
Bron: http://www.ru.nl/onderzoek/instituten/overzicht-instituten/ncmls/nijmegen_centre_for/@817082/nijmeegse/?mode=print
5 juli 2011
Geen opmerkingen:
Een reactie posten